Connect with us

Antiviraux : une nouvelle arme contre le Covid-19

HbZDfs

Sciences

Antiviraux : une nouvelle arme contre le Covid-19

Antiviraux : une nouvelle arme contre le Covid-19

Cet article est extrait du magazine Science et Avenir – La Recherche n°899, daté janvier 2022. 

Game changer : c’est ainsi que les Anglo-Saxons évoquent une rupture majeure. En bon français, il convient de parler de « changer la donne ». Et c’est ce que promettent plusieurs antiviraux dans la lutte contre le virus Sars-CoV-2. Ils permettent, pris cinq jours d’affilée après les premiers signes d’infection, d’éliminer le virus de l’organisme si l’on n’a pas encore été vacciné. Comme ceux qui guérissent de l’hépatite C ou bloquent le virus du Sida, ces antiviraux, dits à action directe, ciblent des enzymes du virus cruciales pour son développement dans la cellule.

Deux sont déjà en voie de commercialisation, le molnupiravir et le Paxlovid, respectivement des laboratoires américains Merck et Pfizer. Testés sur des centaines de personnes en début d’infection et à risque élevé de complications, ils réduisent le risque d’hospitalisation pour les patients traités et écartent tout risque de décès. « Point notable, précise Étienne Simon-Lorière, virologue à l’Institut Pasteur, ils peuvent bloquer tous les variants du Sars-CoV-2 car ils agissent au cœur de la machinerie virale et non sur des éléments de surface du virus.  » Le molnupiravir avait une longueur d’avance.

Son histoire est en effet bien antérieure à la déclaration faite par la Chine à l’Organisation mondiale de la santé de cas de pneumonies virales atypiques à la fin de l’année 2019. Les scientifiques le connaissaient comme la forme orale d’un puissant antiviral (β -D-N4 -hydroxycytidine), découvert en 2002 par des chercheurs américains de l’Université Emory, à Atlanta, pour sa capacité à bloquer le virus de l’hépatite C in vitro. Cet antiviral est un analogue de la cytidine (C), un des quatre composants formant l’ARN, le patrimoine génétique du virus. Il est capable, en prenant la place de ce composant lors de la fabrication de l’ARN viral, de brouiller son message et de rendre sa lecture chaotique lorsqu’il est répliqué par l’enzyme du virus, l’ARN polymérase (voir l’infographie ci-dessous). En 2018, d’autres chercheurs de l’Université Emory découvrent qu’il stoppe net la grippe chez divers animaux sans montrer aucune toxicité, et que le virus n’arrive pas, même en mutant, à contourner son blocage. En 2019, la même équipe modifie légèrement la molécule pour la rendre aussi active prise oralement chez l’être humain : le molnupiravir est né.

Fin janvier 2020, au moment où l’OMS déclare l’épidémie de Covid-19 « urgence de santé publique de portée internationale « , toutes les attentes se tournent vers la mise au point d’un vaccin qui protégerait la planète. De son côté, un couple d’investisseurs américains, Wendy et Wayne Holman, réalise le futur potentiel que pourrait avoir le molnupiravir, pour stopper les infections. Il contacte le centre de recherche où il a été développé, l’Emory Institute for Drug Development (EIDD), lui achète en mars 2020 la licence du produit au travers de sa société Ridge-back Therapeutics, et finance immédiatement les premiers essais cliniques contre le Sars-CoV-2. En avril, le géant pharmaceutique Merck repère aussi le molnupiravir et propose à Ridgeback Therapeutics de lui racheter la licence, au moment où le premier essai clinique montre déjà qu’il est bien supporté par l’organisme humain. En juin, un premier essai thérapeutique portant sur 200 personnes infectées par le Sars-CoV-2 est mis en place en Grande-Bretagne, financé par Ridgeback Therapeutics puis par le laboratoire Merck. Ses résultats révèlent pour la première fois que le molnupiravir élimine le virus chez tous les patients traités, contrairement au groupe placebo.

Le cycle normal de reproduction du virus dans une cellule et les stratégies d'attaque des 2 antiviraux

Les deux traitements perturbent la multiplication du virus dans l’organisme, mais leur mode d’action diffère. Le molnupiravir (Merck) provoque des mutations de l’ARN viral et le rend illisble. Le Paxlovid (Pfizer) bloque l’activité d’une protéine commune à tous les coronavirus, une enzyme dont le virus a besoin pour se répliquer. Crédit : BRUNO BOURGEOIS

10 millions de traitements fabriqués en 2021

Cette démonstration, acquise en un temps record grâce aux efforts du couple Holman et des autorités sanitaires et scientifiques britanniques, permet d’engager en octobre 2020 un vaste essai clinique du molnupiravir sur des personnes infectées et présentant au moins un facteur de risque de complications (obésité, diabète, plus de 60 ans…). Un an plus tard, son action s’avère là encore très convaincante : elle réduit de moitié les risques d’hospitalisation et évite tout décès chez les patients traités comparés au groupe placebo.

Ces résultats préliminaires, annoncés uniquement à travers un communiqué de presse, ont fait interrompre la poursuite de l’essai pour des raisons éthiques (un essai clinique devant être mené avec le meilleur traitement connu pour le groupe témoin). Prenant alors les devants, le gouvernement américain a sorti son carnet de chèque dès juin 2021 pour acheter 1,7 million de traitements de cinq jours à 712 dollars l’unité au cas où le produit serait autorisé, puis à faire en novembre une nouvelle commande de 1,4 million de traitements. De son côté, Merck a déjà fabriqué 10 millions de traitements en 2021 dans 17 usines de huit pays et aura la capacité d’en produire plus du double en 2022. Le laboratoire a aussi accordé des licences de fabrication du médicament à moindre coût à destination de 105 pays en développement, avec l’engagement de ne percevoir aucun droit tant que l’OMS jugera le Covid-19 une « urgence de santé publique de portée internationale ».

De nombreux fabricants de génériques, dont plusieurs en Inde, ont commencé à le produire, d’autant que sa synthèse chimique est facile à réaliser. Début novembre 2021, le Royaume-Uni est le premier pays à autoriser la commercialisation de l’antiviral baptisé Lagevrio pour les personnes infectées à risque et a acheté 480.000 traitements. Quelques pays, dont la France, ont aussi passé commande du produit durant l’année 2021 et certains l’utilisent déjà à titre dérogatoire dans les hôpitaux. Las, les résultats complets de l’étude clinique du molnupiravir annoncés fin novembre s’avèrent plus décevants : la baisse des hospitalisations n’est que de 30 % et un décès n’a pu être évité. Conséquence : en 2022, le produit pourrait être rapidement rattrapé par son concurrent le plus sérieux, le Paxlovid de Pfizer.

Un mécanisme d’action différent

En effet, en novembre 2021 le laboratoire pharmaceutique américain a annoncé des résultats préliminaires bien meilleurs pour son antiviral testé dans un vaste essai clinique avec placebo et lui aussi interrompu pour les mêmes raisons éthiques. Son mécanisme d’action est différent : il bloque une enzyme majeure des coronavirus, une protéase qui libère toutes les protéines du virus dans la cellule. Cet inhibiteur (ex-PF-07321332) est combiné au ritonavir, un antiviral contre le virus du Sida faiblement dosé, qui limite sa dégradation par le foie. « Contrairement au molnupiravir, il découle directement de recherches menées en 2003 par Pfizer contre le Sras-CoV, virus très proche du Sars-CoV-2, puis abandonnées quand son épidémie a pu être contenue, ce qui explique sa mise au point en un temps record de quelques mois « , précise Étienne Simon-Lorière. Sans effets indésirables notables chez les patients, il a d’emblée fait l’objet d’une commande de 10 millions de traitements pour près de 5,3 milliards de dollars par le gouvernement américain, sous réserve, là encore, qu’il soit approuvé. Pfizer a également accordé les mêmes facilités de fabrication que son concurrent pour les pays en développement. En plus de son efficacité, il présente le sérieux avantage, par rapport au molnupiravir, de ne pas interférer avec du matériel génétique mais uniquement avec une protéine virale commune à tous les coronavirus.

Merck et Pfizer ne sont pas les seuls à partir à l’assaut des antiviraux oraux contre le Sars-CoV-2, même si les concurrents sont à cette heure peu nombreux. Le plus avancé en évaluation clinique est l’AT-527 de la société américaine Atea Pharmaceuticals, fondée par le chercheur français Jean-Pierre Sommadossi. Lui aussi peut bloquer directement la synthèse de l’ARN des coronavirus et n’a pas montré de pouvoir mutagène. Les résultats de son premier essai clinique d’envergure, qui a dû être relancé après une erreur de conception initiale, ne seront connus qu’au premier semestre 2022.

Les fausses pistes initiales

Chloroquine, remdésivir, favipiravir : que ce soit de la part de la Chine, des États-Unis ou du Japon, les espoirs de « repositionner » des antiviraux connus ont été aussi forts que déçus. Pour les patients hospitalisés traités à l’hydroxychloroquine, le bilan d’une vingtaine d’essais cliniques menés en 2020 a fini par montrer une légère surmortalité. Le produit est sans effet en début d’infection et chez les personnes qui l’utilisent déjà pour traiter un lupus érythémateux ou une polyarthrite rhumatoïde. Le remdésivir, premier antiviral autorisé aux États-Unis en 2020 pour des patients hospitalisés et sous oxygène n’a pas montré d’efficacité notable, au-delà de son coût et de ses effets indésirables. Quant au favipiravir, développé au Japon, où il est autorisé depuis 2014 contre une grippe non saisonnière, il ne bloque pas les coronavirus in vitro et a des effets indésirables.

Les antiviraux par voie orale ne sont cependant pas le premier traitement pour stopper la maladie : ils viennent se mesurer aux anticorps déjà commercialisés. Mais ils ont pour avantage d’agir sur tous les variants viraux. En outre, ils peuvent être pris hors de l’hôpital et sont faciles à transporter et à stocker. Et surtout, ils sont beaucoup moins chers à fabriquer.

« En revanche, comme les anticorps, ils doivent être utilisés le plus tôt possible, souligne Bruno Lina, virologue au CHU de Lyon, ce qui exige des moyens de détection faciles et rapides du virus dès les premiers symptômes de la maladie.  » Aussi, ils concernent avant tout les personnes à risque élevé de développer un Covid-19 sévère, à l’exception des femmes enceintes et des personnes sous dialyse. Mais ils offrent l’espoir de faire chuter les hospitalisations et les décès, notamment dans les régions du monde où l’accès aux vaccins est rendu difficile par des infrastructures sanitaires ou de transport insuffisantes.

Le molnupiravir, une molécule mutagène ?

Le molnupiravir peut s’introduire dans l’ADN des cellules en division et y provoquer des mutations, affirme une expérience publiée en mai 2021. Cette publication a fait planer un sérieux doute sur son innocuité. Reste que le protocole est très différent d’une thérapie sur cinq jours : il a testé des cellules qui avaient proliféré pendant un mois avec l’antiviral. De leur côté, les chercheurs de l’Emory Institute for Drug Development (États-unis) qui ont développé le traitement n’ont, pour leur part, décelé aucune mutation chez plusieurs espèces d’animaux exposés à de fortes doses du produit. Dans tous les cas, il ne devra pas être pris en cas de projet parental ou de grossesse et sera réservé aux personnes à haut risque de Covid-19 sévère.

Les traitements permettront de soulager les hôpitaux

Surtout, au-delà de la pandémie actuelle, certains d’entre eux, tels que le molnupiravir, pourraient s’avérer utiles contre la grippe ou d’autres maladies parfois mortelles dues à des virus à ARN. Aussi, face à un tel potentiel, les États-Unis ont débloqué 3 milliards de dollars en juin 2021 pour financer un gigantesque programme de recherche et développement appelé Antiviral Program for Pandemics. Ces fonds, prélevés sur le plan de relance de l’économie de 1900 milliards de dollars porté par Joe Biden et voté par le Congrès américain en mars 2021, serviront à financer la recherche et le développement d’antiviraux oraux qui ciblent les coronavirus mais aussi d’autres virus à ARN pouvant être à l’origine de futures pandémies. Un réseau de centres de recherche fondamentale dédié sera créé. Les études cliniques ainsi que la fabrication des futurs médicaments associés vont être aussi largement subventionnées.

L’entrée en scène des antiviraux oraux sera un premier filet de sécurité pour la plupart des personnes présentant un risque élevé de développer une forme grave de Covid-19. « Ils permettront, s’ils sont approuvés par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ndlr) et la HAS (Haute Autorité de santé, ndlr), de réduire l’afflux dans les hôpitaux avec la prise en charge des patients par la médecine de ville « , ajoute Bruno Lina. Cela concernera les personnes dont le système immunitaire est défaillant, qui suivent un traitement immunosuppresseur ou ont un facteur de risque associé à leur état physique (diabète, âge élevé, obésité, problèmes pulmonaires ou cardio-vasculaires, etc.). « Cette nouvelle forme de protection rapide pourrait s’avérer d’autant plus importante à l’avenir qu’au moins un variant du virus, le Delta peut encore infecter des personnes vaccinées et a donc des chances de persister durablement au sein de la population « , conclut Étienne Simon-Lorière. Un avis qui prend encore plus de sens avec la nouvelle menace du variant Omicron.

L’éventail des approches s’élargit

Avant l’arrivée des antiviraux, le seul moyen de neutraliser directement le virus en cours d’infection était d’injecter des anticorps élaborés par génie génétique. Très coûteux, ils peuvent être donnés en binôme pour augmenter leurs chances de reconnaître d’éventuels variants comme le Ronapreve (Regeneron/Roche). Celui-ci a déjà été administré en France à plus de 2000 patients à risque élevé de développer une forme grave de Covid-19 et préventivement à plus de 3000 personnes immunodéprimées. D’autres anticorps sont en lice, dont le Regkirona (Celltrion Healthcare), le Xevudy (GSK) et le XAV-19 de la société française Xenothera.

Selon la progression de l'infection, différents traitements sont administrés.

Selon la progression de l’infection, différents traitements sont administrés.

Continue Reading
You may also like...
Click to comment

You must be logged in to post a comment Login

Leave a Reply

More in Sciences

To Top
Recherche.fr