les promesses du vaccin nasal développé par des chercheurs français

Contrairement aux idées reçues encore largement partagées, le but premier des vaccins actuels contre le Covid-19Covid-19 est de protéger contre les formes graves de la maladie afin de prévenir les risques d’hospitalisations et de décès… et non de bloquer la transmission entre individus. Pour ce faire, il faudrait viser une vaccinationvaccination dite « stérilisante » : ce n’est qu’alors que le cercle des contaminationscontaminations pourrait être interrompu, seule possibilité pour stopper la pandémiepandémie.

Comment passer de l’un à l’autre ?

De façon générale, la vaccination permet l’induction d’une réponse immunitaire basée sur deux types de cellules : les lymphocyteslymphocytes T, capables de détruire les cellules infectées, et les lymphocytes B qui produisent des anticorpsanticorps capables de neutraliser le virusvirus (SARS-CoV-2SARS-CoV-2 dans le cas du Covid) pour l’empêcher d’infecter de nouvelles cellules saines.

Les vaccins actuels (y compris à ARNm) sont administrés par voie intramusculaire et sont dits « systémiques » : ils permettent l’activation des cellules immunitaires au niveau du corps entier via un pool de cellules circulant dans le sang, qui peuvent ensuite gagner les organes infectés. Si efficace qu’elle soit, cette immunitéimmunité systémique ne permet pas d’avoir un niveau élevé de lymphocytes B et T dans la cavité nasale et les poumons – qui favoriserait une protection rapide et efficace contre le virus, en le bloquant dès son arrivée.

À l’inverse, une vaccination par voie intranasale induit une réponse immunitaire non seulement systémique mais également locale – directement, donc, au niveau de la porteporte d’entrée du SARS-CoV-2.

L’activation des cellules immunitaires de la muqueusemuqueuse nasale permettrait ainsi de s’affranchir de la course contre la montre entre le virus (qui se multiplie dans notre système respiratoire) et notre système immunitairesystème immunitaire systémique (qui doit se mobiliser jusqu’aux organes les plus concernés) : concrètement, cela permettrait de stopper rapidement le virus et de bloquer ses possibilités de dissémination et réplicationréplication dans notre organisme. De quoi éviter sa transmission et les contaminations.

Les spécificités de la vaccination nasale

Premier constat, on l’a dit, la vaccination nasale agit en priorité au niveau de la zone d’entrée du virus. Mais on peut également constater que les cellules immunitaires qu’elle y active (lymphocytes T et B résidents au niveau du neznez, de la bouche et des voies respiratoires supérieures) diffèrent de celles activées par la vaccination intramusculaire classique.

Autre remarque : la vaccination nasale induit des lymphocytes B producteurs d’anticorps particuliers, les IgA (ImmunoglobulinesImmunoglobulines de type A), qui ne sont que très faiblement induits par voie intramusculaire – qui induit principalement la production d’IgG (Immunoglobulines de type G). Or les IgA ont une capacité supérieure aux IgG à « capturer » les virus pour les neutraliser. Autre atout des IgA, ils sont plus « polyvalents » que les IgG et conservent leur efficacité malgré les variations possibles du virus.

Pour toutes ces raisons, la vaccination « muqueuse » permettrait de prévenir les formes mêmes modérées de la maladie et de bloquer la transmission inter-individus, pour atteindre l’immunité stérilisante.

Le vaccinvaccin FluMist est le seul exemple de vaccin intranasal en santé humaine ayant reçu une autorisation de mise sur le marché (AMMAMM). Vaccin contre la grippegrippe basé sur une forme atténuée du virus responsable (influenza), il est approuvé aux États-Unis et en Europe, et possède une efficacité qui surpasse celle du vaccin intramusculaire chez les jeunes enfants.

Cependant, son efficacité est moindre chez les adultes en raison de leur immunité muqueuse déjà acquise, du fait des infections précédemment contractées. Constitué d’une version atténuée du virus, le vaccin est rapidement bloqué par l’immunité locale en place : ce qui lui laisse moins de chance d’agir.

Nouvelle approche de vaccin nasal anti-Covid

Notre équipe de recherche (laboratoire BioMAP, Unité mixte de recherche Université-INRAE ISPISP 1282), dirigée par le professeur Isabelle Dimier-Poisson, possède une expérience reconnue en immunologie et vaccination par voie muqueuse.

En nous basant sur cette expertise, nous avons travaillé à une stratégie innovante de vaccin muqueux anti-Covid afin de faire face à ses multiples spécificités. Notre candidat vaccin s’appuie sur trois innovations :

• L’antigèneantigène : cible du virus, il est au cœur du vaccin. Il s’agit d’une protéineprotéine de fusionfusion originale, conçue dans notre laboratoire, composée de la désormais célèbre protéine Spike (S) associée à une autre protéine du virus, la Nucléoprotéine (N). Cette stratégie permet à notre vaccin de maintenir son efficacité contre différents variants car il cible d’autres parties du virus, conservées, indépendantes des variations de la protéine S.

• Afin d’optimiser l’activation de la réponse immunitaire muqueuse, notre antigène est enveloppé dans des « nano-carriers » (que l’on pourrait traduire par « nano-transporteurs »). Il s’agit de moléculesmolécules de type sucres, qui confèrent des propriétés originales d’adhésion à la muqueuse et permettent d’optimiser la prise en charge de notre vaccin. Aucun besoin d’adjuvantadjuvant (susceptible de créer des inflammations), ce qui limite les risques d’effets secondaires.

• Enfin, dernier élément clé, un système de délivrance, ou spray, capable de déposer efficacement notre vaccin dans la cavité nasale, précisément au niveau des zones capables d’induire la réponse immunitaire muqueuse.

Vaccination nasale anti-Covid : où en est-on ?

D’autres équipes se sont lancées dans ce type d’approches privilégiant une délivrance du vaccin par voie muqueuse. Il existe toutefois encore peu de candidats vaccins disponibles chez l’Homme. Nous pouvons citer deux exemples récents (septembre 2022), en Chine et en Inde – en gardant à l’esprit qu’ils n’utilisent pas la voie intranasale au sens strict.

Un premier vaccin, actuellement en essai en Chine, est administré par inhalationinhalation. Le vaccin de CanSino Biologics a été approuvé par les autorités sanitaires chinoises comme dose de rappel pour protéger contre les symptômessymptômes du Covid-19. Il est basé, comme son homologue intradermique, sur un adénovirusadénovirus recombinant exprimant la protéine S du SARS-CoV-2 et est délivré à l’aide d’un nébuliseur par la bouche. Il demande donc un dispositif médical particulier et, de par sa nature virale, même atténuée, présente un risque d’effets secondaires de type inflammation pulmonaire.

Le second a été approuvé par les autorités sanitaires indiennes. Il s’agit d’iNCOVACC, développé par la société Bharat Biotech, pour la primo-vaccination en deux doses administrées par le nez. Ce vaccin nasal utilise également un adénovirus modifié et atténué pour délivrer la protéine Spike du SARS-CoV-2.

Ce vaccin, créé par Michael S. Diamond, David T. Curiel (Université de Washington), a fait l’objet d’une publication récente présentant des essais précliniques chez le chimpanzéchimpanzé, et montrant des résultats prometteurs. Cependant, ce résultat n’est pas représentatif d’une « vraie » vaccination nasale car il utilise une double voie de vaccination : intranasale et intrabronchique. Le vaccin est administré jusqu’aux poumons, avec un risque potentiel d’inflammation. Ce résultat préclinique est donc à considérer avec prudence.

Il est également à noter que ni la Chine ni l’Inde n’ont encore publié les résultats d’études cliniques humaines soutenant leur décision d’approuver ces vaccins.

Quel que soit le candidat considéré, la capacité à administrer la formulation vaccinale de manière efficace par voie nasale est un challenge.

La société AstraZenecaAstraZeneca vient ainsi d’annoncer en octobre les résultats décevants de ses premiers essais cliniquesessais cliniques de vaccin nasal. Cette version administrable par voie nasale tirée de son vaccin injectable (développée avec des chercheurs de l’université d’Oxford) n’a montré que de faibles réponses en anticorps dans la muqueuse nasale. L’explication serait qu’une grande partie du vaccin, qui utilise un virus désactivé, n’aurait pas atteint sa cible et se serait retrouvé en grande partie dans le tube digestiftube digestif avant d’avoir pu activer le système immunitaire des muqueuses.

Un point clef, que souligne d’ailleurs l’équipe de ce dernier candidat vaccin, est l’importance du système de spray. La vaccination par administration nasale nécessite clairement de prendre en considération l’optimisation de la délivrance du produit in situ.

Dernières étapes pour notre candidat vaccin

Notre candidat vaccin a donné d’excellents résultats face à de multiples variants du SARS-CoV-2, avec protection contre la maladie et limitation de sa transmission, sur des modèles précliniques de référence (souris et hamsters). Notre objectif est à présent de valider cette efficacité lors des essais cliniques chez l’Homme, programmés dès 2023.

Le challenge, pour passer du préclinique animal à l’Homme, est d’obtenir une réponse immunitaire efficace malgré une délivrance du vaccin différente : en effet, sur les modèles type souris et hamster, le volumevolume et la voie de délivrance à la micropipette induisent une immunisation dans la cavité nasale mais également jusque dans la partie supérieure des poumons.

Or, chez l’Homme, nous voulons rester au niveau de la cavité nasale afin de limiter les risques de réaction immunitaire non maîtrisée pouvant conduire à une réaction inflammatoire trop forte (les « orages cytokiniques ») : l’objectif est d’optimiser la stimulationstimulation du système muqueux nasal uniquement.

Pour ce faire, nous voulons que notre vaccin soit intégralement déposé dans les zones critiques du nez : là où le virus se niche pour infecter et se multiplier, et là où se situent les cellules immunitaires qui doivent répondre au vaccin (au niveau du Nalt, ou Nasal Associeted Lymphoid Tissus, où sont concentrés les lymphocytes B producteurs d’IgA et les lymphocytes T).

Développer un système de spray adapté à la vaccination nasale

Petite subtilité : un spray vaccinal est différent d’un spray thérapeutique, à usage multiple et répété. Il lui faut délivrer une dose unique, très précise et ciblant le système immunitaire muqueux.

Dès le début du développement de notre projet, nous avons commencé à travailler sur cette question et mis en place des collaborations de recherche et développement avec deux sociétés spécialisées dans les systèmes de délivrance par voie intranasale : les sociétés Aptar pharma et Medspray.

L’efficacité potentielle de ces systèmes de spray est évaluée par deux méthodes :

• In vitro, à l’aide d’un modèle artificiel (nasal cast) qui reproduit la cavité nasale humaine et permet d’évaluer, après ajout d’un colorant fluorescent, comment se dépose notre formulation vaccinale dans les différents compartiments. Ce modèle nous permet de corriger le spray pour qu’il cible de façon optimale les zones clés du système immunitaire de la muqueuse nasale.

• In vivo, nous réalisons des tests comparatifs d’efficacité des différents systèmes de spray chez le lapin (modèle animal de référence) pour évaluer leur capacité à induire une réponse vaccinale optimale dans les muqueuses nasales (dans le cadre des tests réglementaires de toxicologietoxicologie).

Notre objectif est de sélectionner le système de délivrance intranasal optimal pour les essais cliniques à venir, en termes d’efficacité biologique (activation de la vaccination par délivrance réduite à la cavité nasale). Mais, dans l’idée de concevoir un spray accessible aux pays à faibles revenus, nous sommes attentifs aux contraintes économiques et veillons à ce qu’il puisse être produit en massemasse et à coût réduit.

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Même s’ils permettent de limiter les formes graves de la maladie, les vaccins contre la Covid-19 n’empêchent pas la transmission du virus entre les personnes. Quand pourrons-nous enfin délaisser les gestes barrières ? Un nouveau vaccin français semblerait capable de relever ce défi ! De plus, son mode d’administration est original : c’est un spray nasal.

Article de Stéphanie Le GuillouStéphanie Le Guillou, publié le 31 janvier 2022

Une équipe française de l’université de Tours porte un projet innovant. Il s’agit d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 qui permettrait de bloquer toute contagiosité. Dans le contexte actuel, où de nouveaux variants toujours plus contagieuxcontagieux apparaissent régulièrement, ce projet pourrait-il sonner enfin la fin des masques ? La start-upstart-up française LoValTech (pour Loire Valley Technology), créée en janvier 2022, détient la licence exclusive d’exploitation du brevet portant sur le nouveau vaccin. Une autorisation de mise sur le marché est envisagée pour fin 2023, début 2024.

Un vaccin par voie nasale supprimant la contagiosité

Des tests précliniques ont été menés en laboratoire sur des rongeursrongeurs (hamster et souris). Le schéma vaccinal est le suivant : deux instillations par voie nasale espacées de trois semaines. Le vaccin permet de déclencher une réponse immunitaire mais également de neutraliser le virus. C’est là son originalité : il permettrait de supprimer la transmission du virus entre les personnes. L’avantage est double. Premièrement, le virus cesse de se propager et de contaminer d’autres personnes. Deuxièmement, le virus circule peu et le risque de voir de nouveaux variants survenir diminue. Les essais cliniques chez l’Homme devraient démarrer au deuxième trimestre 2022.

Un vaccin efficace contre tous les variants ?

Le vaccin est constitué de protéines virales non soumises à mutation. Ce qui signifie que le vaccin serait a priori efficace contre tous les variants du coronavirus ! Comment cela est-il possible ? Ce vaccin déclenche une immunité de type cellulaire et non seulement humorale. Là où les autres vaccins stimulent la production d’anticorps (immunité humorale), celui-ci active en plus les lymphocytes T (immunité cellulaire). Les derniers essais montrent que le vaccin est efficace contre le variant Deltavariant Delta du coronavirus. Concernant le variant Omicron, l’équipe de recherche n’est pas encore en mesure de se prononcer mais les résultats préliminaires sont encourageants.

Et ce ne sont pas les seuls atouts de ce vaccin d’un nouveau genre ! Celui-ci est constitué de protéines virales et ne repose pas sur les technologies à ARNmARNm. Permettra-t-il de convaincre les plus réticents à se faire vacciner ? Par ailleurs, sa conservation est aisée : entre 4 et 20 °C.

Même s’il ne fait nul doute qu’une grande partie de la population européenne aura reçu ses trois doses de vaccin lorsque celui-ci sortira, il n’en demeure pas moins que ce vaccin nasal pourrait constituer un nouvel outil de taille pour combattre le virus dans les pays émergentsémergents.